caffeina

Questo articolo è la riproposizione di un post di Giuseppe Seripierri che potete trovare qui : https://www.facebook.com/giuseppe.seripierri/posts/10202729986834394

Prima parte di un articolo dettagliato sulla "droga" più conosciuta ed utilizzata al mondo... seguiranno: conclusione della parte relativa alla farmacodinamica, farmacocinetica, relazioni ed interazioni con i vari ormoni e neurotrasmettitori...

 

INTRODUZIONE

La caffeina è una delle droghe e sostanze psicoattive più consumata al mondo.
La si ritrova comunemente in molte bevande ed alimenti, quali caffè, tè, cacao. È inoltre presente in diverse altre piante e prodotti vegetali, quali la Noce di Kola, la Yerba Matè, il Guaranà, le foglie di Guayusa.
Scendiamo più nel dettaglio, analizzandone proprietà chimiche e farmacologiche.
La caffeina è nota anche come 1,3,7-Trimetil-Xantina, Metil-Teobromina, Teina e Guaranina.
Si tratta di un alcaloide, ovvero una molecola contenente azoto e con carattere basico (o alcalino). Essendo una Xantina, possiede una struttura molto simile alle basi azotate puriniche (adenina e guanina, due componenti del nostro DNA e non solo), infatti la sua nomenclatura IUPAC è 1,3,7-Trimetil-Purina, 2,6-dione. Questa “assonanza” strutturale è fondamentale nel determinare la farmacodinamica della caffeina.
Quali sono gli effetti della caffeina? Sicuramente l’effetto preponderante è rappresentato dall’azione stimolante il sistema nervoso centrale, effetto che tutti i consumatori di caffeina conoscono. La caffeina incrementa lo stato di vigilanza, l’attenzione, la velocità dei pensieri, la concentrazione; riduce la percezione della fatica fisica e mentale;
Altri effetti comprendono: aumento della frequenza e della forza di contrazione cardiache, aumento della pressione arteriosa, aumento dell’endurance, aumento della lipolisi, della glicogenolisi e dell’ossidazione degli acidi grassi e del glucosio, aumento della motivazione, aumento dell’ansia e del nervosismo, riduzione dell’appetito, riduzione della percezione del dolore.
Ma come, a livello biochimico-fisiologico, la caffeina esercita questi effetti? Analizziamone quindi la farmacodinamica.

FARMACODINAMICA DELLA CAFFEINA

La farmacodinamica della caffeina può essere riassunta in tre azioni principali: l’antagonismo dei recettori per l’adenosina, l’attivazione dei recettori Rianodinici e l’inibizione degli enzimi cAMP fosfodiesterasi.
Facciamo una piccola ma fondamentale digressione su cosa siano ed a cosa servano questi recettori ed enzimi.
I recettori per l’adenosina sono una classe di recettori metabotropici, purinergici, accoppiati a proteine G, i quali presentano l’adenosina come ligando naturale, ovvero vengono attivati dal legame con l’adenosina. Esistono quattro sottogruppi di recettori adenosinici (A1, A2a, A2b, A3), ognuno con funzioni specifiche, ma a volte sovrapposte. L’adenosina è un nucleoside, cioè una molecola composta da una base azotata, nello specifico l’adenina, una purina, ed uno zucchero, in tal caso il ribosio o il deossiribosio, che si ritrova in diversi composti nell’organismo, tra cui alcuni di fondamentale importanza, quali il DNA, l’RNA e l’ATP. L’ATP, adenosina-trifosfato, è la “moneta di scambio” energetica delle cellule, ovvero è una molecola ad alto contenuto energetico che funziona “donando” energia tramite la scissione dei legami fosforici. Uno dei modi con cui l’organismo misura lo stato energetico e l’attività metabolica delle cellule consiste proprio nel valutare la quantità di ATP e di suoi metaboliti (ADP, AMP) derivanti dalla sua degradazione. L’adenosina rappresenta uno di essi, pertanto un incremento della sua concentrazione intracellulare indica che la cellula è in uno stato di intensa attività metabolica. Quando ciò avviene, la cellula ha bisogno che il flusso sanguigno su di essa venga aumentato, per consentire un più rapido afflusso di nutrienti ed ossigeno ed un più rapido allontanamento di cataboliti ed anidride carbonica.
Ci sono diversi meccanismi di autoregolazione locale del flusso sanguigno, uno di essi è rappresentato dall’attivazione dei recettori adenosinici, in particolare degli A1 e A3, soprattutto a livello del miocardio, dove l’attivazione di questi recettori induce vasodilatazione coronarica e riduzione della frequenza cardiaca. È chiaro quindi, che siamo di fronte ad un meccanismo a feedback, ovvero, l’aumento del metabolismo cellulare induce consumo di ATP che si traduce in incremento della concentrazione di adenosina intracellulare; l’adenosina si comporta da vasodilatatore agendo sui propri recettori, determinando così un incremento del flusso sanguigno locale.
Ma quali sono le altre funzioni dei recettori adenosinici? Analizziamole singolarmente.
Il recettore A1 è rappresentato in gran parte dei tessuti dell’organismo, ma soprattutto a livello del sistema nervoso centrale, del miocardio e della muscolatura liscia dei vasi, in cui esercita le sue principali funzioni. L’attivazione di questo recettore induce i seguenti effetti: inibizione delle sinapsi colinergiche, riduzione della frequenza cardiaca, vasodilatazione periferica, broncocostrizione e vasocostrizione delle arteriole afferenti renali.
L’inibizione del rilascio di acetilcolina dalle sinapsi eccitatorie colinergiche, in particolare nello striato ventrale dell’encefalo, riduce l’attività cerebrale, lo stato di vigilanza e promuove il sonno.
Non solo, ma le sinapsi colinergiche costituiscono le sinapsi di tutte le fibre nervose pre-gangliari del sistema nervoso autonomo. Lo stimolo al rilascio di acetilcolina stimola contemporaneamente il sistema nervoso simpatico ed il sistema nervoso parasimpatico. Inoltre, stimolando le sinapsi colinergiche, viene stimolata anche la midollare del surrene a rilasciare nel circolo ematico adrenalina e noradrenalina. Quindi, la stimolazione del recettore A1 provoca riduzione dell’attività cerebrale e riduzione della frequenza di scarica del sistema nervoso autonomo sia simpatico che parasimpatico, anche se generalmente prevale l’inibizione simpatica, oltre alla riduzione della secrezione di adrenalina e noradrenalina dalla midollare surrenale.
La costrizione delle arteriole afferenti renali determina una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare e quindi della produzione di urina. Si tratta perciò, di un effetto antidiuretico.
I recettori A2a sono particolarmente rappresentati nel sistema nervoso centrale e nel miocardio.
Nel sistema nervoso centrale, l’attivazione di questi recettori inibisce il rilascio di dopamina e di glutammato, probabilmente per la formazione di eteromeri con i recettori per questi neurotrasmettitori. Ciò ha dei risvolti importanti per quanto riguarda l’esecuzione di schemi motori (ruolo della dopamina nello striato dorsale), la motivazione e la gratificazione (ruolo della dopamina nello striato ventrale e nel sistema limbico) e l’eccitazione del sistema nervoso e la regolazione del ritmo sonno/veglia (ruolo del glutammato). Analizzerò più approfonditamente queste funzioni quando tratterò le relazioni tra caffeina e neurotrasmettitori.
I recettori A2a inducono vasodilatazione delle arterie coronarie.
Infine, è stato ipotizzato che l’attivazione di questi recettori possa avere un ruolo nello smorzamento della risposta infiammatoria.
Il recettore adenosinico A3 induce inibizione della degranulazione dei neutrofili e possiede un ruolo protettivo sul miocardio in condizioni di ischemia.
Bene, descritti quindi i principali ruoli dei recettori adenosinici, vediamo come si comporta la caffeina (ed alcuni suoi metaboliti) su questi recettori. La caffeina è un antagonista competitivo e non selettivo dei recettori per l’adenosina. Che significa? Significa che la caffeina si lega ai recettori per l’adenosina, con maggiore affinità rispetto a quest’ultima, ma impartendo a questi recettori un segnale inibitorio. È importante specificare che si tratti di un inibitore non selettivo, poiché ciò significa che essa agisce in maniera aspecifica su tutte quattro le sottoclassi di recettori adenosinici.
In conclusione, tutti gli effetti sopracitati mediati dai recettori per l’adenosina, vengono inibiti dalla caffeina. Pertanto, mediante questo antagonismo, la caffeina, a dosaggi tollerabili, determina i seguenti effetti:
- Aumento del rilascio di acetilcolina, adrenalina e noradrenalina, sia a livello del sistema nervoso centrale che nel circolo ematico. Questo si traduce in: maggiore stato di veglia/concentrazione/attenzione, riduzione della percezione della fatica fisica e mentale, riduzione della percezione del dolore, inibizione dell’induzione del sonno, riduzione dell’appetito, incremento del metabolismo basale, della frequenza e della contrattilità del miocardio (tramite lo stimolo dei recettori alfa ma soprattutto beta-1 adrenergici), delle resistenze periferiche totali e della pressione arteriosa (tramite lo stimolo dei recettori alfa1-adrenergici), incremento della lipolisi, della glicogenolisi, della termogenesi e della vasodilatazione nel distretto muscolare (questi ultimi quattro effetti sono mediati dall’adrenalina sui recettori beta-2 adrenergici).
Approfondirò alcuni di questi argomenti in seguito.
- Broncodilatazione.
- Aumento della frequenza cardiaca (effetto diretto dell’antagonismo sui recettori adenosinici)
- Aumentato rilascio di dopamina e glutammato nel sistema nervoso centrale (argomento che sarà approfondito in seguito).
- Vasodilatazione delle arteriole afferenti renali, azione che determina incremento della velocità di filtrazione glomerulare, quindi della produzione di urina, il che è responsabile dell’effetto diuretico della caffeina.
Questi effetti sono destinati a “scemare” dopo un periodo di tempo variabile di alcuni giorni. Perché? I recettori adenosinici, come altri recettori metabotropici, a seguito di un persistente legame con un antagonista, vanno incontro ad un fenomeno definito “sovraregolazione” o “upregulation”. Che significa? Significa che l’organismo, per mantenere l’omeostasi (uno stato di equilibrio), compensa la ridotta attività dei recettori adenosinici tramite una loro maggiore produzione. Ad esempio, se normalmente ci sono dieci recettori adenosinici e con la caffeina se ne bloccano cinque, dopo un po’ di tempo (di assunzione costante di caffeina) l’organismo aumenterà a quindici il numero dei recettori, con il risultato che si ritorna alla situazione di equilibrio iniziale (su quindici recettori, cinque sono bloccati dalla caffeina, ma ce ne sono dieci liberi, come la situazione di partenza). Si dice quindi che si sviluppa tolleranza alla caffeina.
Tutto ciò assume particolare importanza per quanto riguarda la dipendenza da caffeina, l’astinenza ed i sintomi ad essa correlati. Bloccando l’assunzione di caffeina dopo un periodo prolungato infatti, si assiste spesso a vere e proprie “crisi d’astinenza”. In genere si tratta di fenomeni che perdurano per 2-3 giorni (in maniera proporzionale alle quantità assunte ed alla lunghezza del periodo d’assunzione). I sintomi principali sono rappresentati da: mal di testa (molto frequente e dovuto all’intensa vasodilatazione a livello cefalico), letargia, nervosismo, ansia, disturbi del sonno ed insonnia, astenia e lieve grado di depressione dell’umore.
La ragione del verificarsi di questi sintomi è abbastanza chiara: staccando la caffeina, i recettori adenosinici sovranumerari (risultanti dal fenomeno di sovraregolazione recettoriale) si ritroveranno privi dell’antagonista e disponibili a legare nuovamente adenosina. Pertanto, fin tanto che il numero dei recettori adenosinici non tornerà quello originario, gli effetti di questi recettori saranno “potenziati”.
La dipendenza da caffeina dipende, come per molte altre droghe d’abuso, dall’aumentato rilascio di dopamina nei circuiti mesolimbici che essa determina.

Caffeina e recettori rianodinici

La caffeina attiva, tramite un meccanismo ancora sconosciuto, i recettori rianodinici. Questi recettori appartengono ad una classe di canali per lo ione calcio e sono distribuiti in diversi tessuti, in particolare il muscolo scheletrico, il muscolo cardiaco, il muscolo liscio ed il sistema nervoso. Infatti, i recettori rianodinici (così chiamati perché sono molto sensisbili all’alcaloide rianodina) rivestono un ruolo fondamentale nella contrazione del muscolo scheletrico. Essi rappresentano i canali del calcio tramite i quali lo ione Ca++ fuoriesce dal reticolo endoplasmatico delle cellule, ma soprattutto dal reticolo sarcoplasmatico delle fibre muscolari e dei miocardiociti, dove sono a loro volta attivati rispettivamente dai recettori diidropiridinici e dall’aumento della concentrazione intracellulare di calcio. Quindi, la caffeina incrementa il rilascio di calcio nelle cellule, e questo si traduce in un maggior stimolo della contrazione del muscolo scheletrico e del cuore. L’aumento della concentrazione intracellulare di calcio rappresenta anche il principale stimolo inducente la contrazione della muscolatura liscia, quale ad esempio la muscolatura liscia gastro-intestinale, di cui la caffeina stimola i movimenti peristaltici. Non solo, ma l’azione stimolante il rilascio di calcio dai reticoli avrebbe dei risvolti anche a livello pancreatico, in cui la caffeina eserciterebbe il ruolo di secretagogo dell’insulina. È noto che, nelle beta-cellule pancreatiche, l’insulina viene secreta in seguito all’aumento della concentrazione intracellulare di calcio, liberato dal reticolo endoplasmatico. A sua volta, il reticolo libera il calcio in seguito ad un cambiamento del voltaggio intracellulare (depolarizzazione), che avviene grazie alla chiusura dei canali del potassio ATP-dipendenti, a loro volta attivati dall’aumento della concentrazione di ATP che fa seguito all’aumentato ingresso di glucosio nella beta-cellula. Tuttavia, un altro meccanismo induce il reticolo endoplasmatico della beta-cellula a rilasciare calcio, ed è l’apertura dei canali rianodinici. Stimolando questi ultimi, la caffeina determina aumento della concentrazione di calcio nelle beta-cellule pancreatiche, determinando secrezione di insulina. Tornerò a parlare di questa azione quando analizzerò la relazione caffeina-insulina.

-Giuseppe Seripierri

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